1846年,水牛城大学创办之初,是一所私立医科学院,通过与附近医院的密切合作,旨在为水牛城和尼亚加拉瀑布附近社区的医生提供培训。
学校第一任校长是后来的美国第十三任总统米勒德·菲尔莫尔。
学校在1891年兼并了尼亚加拉大学的法学院,并于1909年开始在水牛城市区北界修建设施完备的校园(现南校区)。
1915年,水牛城大学组建了人文科学学院,并在之后的几十年中逐渐发展为一所拥有多个本科学院及研究生院的综合性大学。
1962年,学校加入纽约州立大学系统。
1964年,学校获得了水牛城以北阿默斯特镇的大片土地,在这里建立了第二个校区(现北校区)。
作为学校主要的教学与研究中心,并将除医学院以外的大多数院系转移至此,北校区的各个院系在过去的50年中发展十分迅速。
1989年,学校受邀加入美国大学协会(AAU),成为公认的北美62所世界一流大学群体中的一员
2013年,美国第四十四任总统贝拉克·奥巴马来到水牛城大学,进行了美国大学教育改革的演讲,强调了水牛城大学这一纽约大学中的旗舰大学的卓越表现,赞誉了水牛城大学一直以来勇于承诺未来,培养高素质人才和不断取得全美甚至世界一流的学术成果,并以高性价比为优秀人才获得优质教育提供了极为广阔的机会。